國產倣制藥：“青出于藍勝于藍”

　　◎本報記者 張佳星

　　自2021年起，國家醫保局組織全國范圍內的29個醫療機構，對國家集中採購(以下簡稱集採)中選倣制藥開展真實世界研究。日前，這項包含14萬病例、歷時2年的大樣本臨床回顧性研究公布結果，其評價的抗感染、抗腫瘤等領域23個倣制藥的臨床療效和安全性與原研藥等效，個別倣制藥的安全性或治療緩解率比原研藥更高。

　　從字面上看，公眾往往被“倣制藥”的名字誤導，認為“倣造”“倣制”的東西不會有好貨。也有人憑經驗認為，國產藥品的療效和質量比不上進口藥。此次大樣本的科學研究通過臨床的真實情況進一步表明，國家集採的倣制藥與原研藥“品質相當”。倣制藥是什麼？為什麼“倣品”還能比“正版”好呢？

　　原研藥專利期過後可倣制促使藥價降低

　　倣制藥是與原研藥在有效成分、劑量、效力、作用和適應證上相同或趨同的藥物。中國藥科大學國際醫藥商學院院長常峰解釋，已過專利期的藥品在專利期內通過維持高價獲得了可觀利潤，回收了研發成本，因此其他企業可在專利保護期過後通過倣制促使藥價降低。

　　換句話說，原研藥在專利期內受到知識產權保護，高定價有助于創制這一藥品的制藥企業收回創新藥品研發成本並支持新的創新藥品研發。隨著創新成本的收回，專利期過後的藥品價格理應出現斷崖式下降，以便更多患者能夠負擔得起。

　　以治療乙肝的恩替卡韋為例，恩替卡韋原研藥由國際藥企百時美施貴寶開發研制，2006年在我國上市，價格數十元一片。恩替卡韋原研藥過專利保護期後，由于原研企業對原料合成路線、制劑方法等均有專利布局，使得倣制這一藥品並非易事。

　　我國創新藥企正大天晴依托江蘇省新型肝病藥物工程技術研究中心、江蘇省抗病毒靶向藥物研究重點實驗室，在國家重大新藥創制專項的支持下，通過十余年的係統性技術創新，突破關鍵技術瓶頸，跨過原研藥合成方法專利障礙，在藥物晶型、合成工藝路線、藥物制備方法等方面取得一係列研發成果。基于上述技術創新，國內首倣上市的恩替卡韋分散片(潤眾)于2010年上市，解決了國內乙肝患者的用藥問題。

　　公開數據顯示，2018年國家集採後乙肝特效藥恩替卡韋的價格從10.55元/片降到0.62元/片，降幅達到94%。“帶量採購、以量換價”的集採進一步促成藥價合理回歸，節約醫保基金支出，大幅減輕患者負擔。

　　對首倣藥、難倣藥的投入仍需加大

　　“我們近期對前七批集採的150個未中選原研藥價格做了分析。”常峰介紹，集採前，高達73%的原研藥在中國的價格高于國際中位價。集採後，受中選倣制藥降價影響，原研藥價格有所下降，但仍有69%未中選原研藥在中國的價格高于國際中位價。

　　過了專利期的原研藥，如果缺乏倣制藥帶來的“競爭壓力”很難自行降價。“過了專利期仍要維持高價，這是不合理的。”常峰說。

　　打鐵還需自身硬，我國制藥產業的倣制能力也是維護人民用藥安全的關鍵能力。“要促進倣制藥企業轉變發展模式，推動倣制藥產業的高質量發展。”國家醫療保障局價格招採專家組組長章明表示，過去醫藥企業花費重金用于營銷，對于創新和研發投入不足。

　　國家衛生健康委此前發布的數據也顯示，2012—2016年全球共有631個專利到期原研藥，其中有許多專利到期藥並沒有企業提出倣制注冊申請。章明表示，要為企業創新能力的培育營造環境，引導醫藥企業從重銷售、重渠道轉向重研發、重質量，加大對首倣藥、難倣藥的投入。

　　首倣藥、難倣藥的研制同樣需要大量的生物技術創新。2018年國務院辦公廳印發的《關于改革完善倣制藥供應保障及使用政策的意見》明確指出，要加強倣制藥技術攻關，鼓勵倣制的藥品目錄內的重點化學藥品、生物藥品關鍵共性技術研究列入國家相關科技計劃。採用與Ⅱ型糖尿病治療原研藥“艾塞那踽”相同的機理機制，國產創新藥著力從人源化和長效等多個角度，對糖尿病口服用藥進行改進研究。通過構建基因工程串聯技術、多踽蛋白藥物制備技術、生物藥物長效制劑技術等先進技術平臺，我國醫藥企業近期在這類藥物的研制上取得了一係列突破。

　　國產恩替卡韋片在倣制時也通過創新採用嘌呤環的構建技術，有效避免繁瑣的層析色譜分離，簡化後處理過程，在提升產品質量的同時進一步降低了生產成本。

　　一致性評價確保倣制藥物美價廉

　　網絡上曾有這樣的說法：“原研藥和倣制藥有效成分的純度有差別，一個可能是80%—90%，另一個只能做到30%—40%。”針對這樣的言論，首都醫科大學宣武醫院藥學部主任張蘭回應，這種說辭是完全不負責任的。

　　“藥學等效性評價是我國倣制藥一致性評價的重要內容。”張蘭說，藥學等效性要求倣制藥必須與原研藥具有一樣的藥物活性成分、含量、給藥途徑、劑型，並符合藥品質量標準。

　　為提升我國制藥行業整體水平、保障藥品安全性和有效性，國務院辦公廳2016年發布《關于開展倣制藥質量和療效一致性評價的意見》，要求倣制藥開展與原研藥質量和療效一致性的評價。上海交通大學附屬瑞金醫院藥學部主任卞曉嵐表示，一致性評價重點是驗證倣制藥在設計和生物學吸收代謝等方面與原研藥等效，中國的倣制藥質量和療效一致性評價起步標準很高。

　　在開展一致性評價提高國產倣制藥質量的基礎上，國家開展帶量集採，讓國產倣制藥獲得與原研藥公平競爭的機會。“藥品集採將通過一致性評價的倣制藥與原研藥放在同一個公開平臺上公平競爭。”章明表示，高質量的倣制藥非常需要在臨床應用中獲得證明自己的機會。

　　數據顯示，八批國家集採之後，患者使用原研藥和通過一致性評價的倣制藥等高質量藥品比例，由集採前的50%提高到95%以上，臨床藥品整體質量水平得到提升。

　　常峰認為，近年來，我國倣制藥工業在質量、生產能力及市場地位等方面進步很大。一致性評價政策在審批環節嚴守倣制藥“質量關”，我國倣制藥出海數量不斷增加，國際認可度的提升也從側面說明我國倣制藥水平的提高。

　　“目前我國正處于由倣制藥大國向倣制藥強國跨越的階段。”常峰說，市場上藥品未通過一致性評價及不具備規模生產和產品管線優勢的企業正在被淘汰，倣制藥正逐步實現原研藥的高質量替代，醫藥產業集中度不斷提升。在此基礎上，我國患者用藥質量將得到進一步提高。